申仪将此事密告司马懿后，司马懿怕他突然发难，给他去信，详为慰解，信中说：“将军昔弃刘备，身国家，国家委将军以疆埸之任，任将军以图蜀之事，可谓心贯白日。
蜀人愚智，莫不切齿于将军。诸葛亮欲相破，惟苦无路耳。模之所言，非小事也，亮岂轻之而令宣露，此殆易知耳。”
孟达得信大喜，犹豫不决。司马懿则暗中率军进讨，诸将见孟达与吴蜀交接，劝司马懿先观而后动。司马懿说：“达无信义，此其相疑之时也，当及其未定促决之。”司马懿亲自率军日夜兼程前去讨伐孟达，八天抵达新城城下。吴、蜀派出援兵解救孟达，被司马懿部拦阻于西城的安桥、木兰塞等地。
此前，诸葛亮曾告诫孟达加紧防范，孟达写信给诸葛亮认为：“宛城和洛阳相距八百里，离我处一千二百里，上表给天子，来回路程，少需一个月，那时我的城池已修固，诸军都作好了准备。我驻扎的地形深险，司马公必不会亲自来，其他部将来，则不足为患”。而司马懿先斩后奏，仅八日就兵临城下，孟达又写信给诸葛亮，惊叹：“吾举事，八日而兵至城下，何其神速也！”
上庸城三面环水，孟达在城外树立木栅，加固城防。司马懿挥师渡水，毁其木栅，直逼城下。太和二年（公元二二八年）正月，司马懿兵分八路攻城，仅十六天，孟达的外甥邓贤、部将李辅开城投降。魏军入城，擒斩孟达，传首京师，俘获万余人。司马懿回军，仍驻宛城，奖劝农桑，禁止浪费。南方吏民心悦诚服。
起初，申仪久在魏兴郡，专威弄权，擅自借皇帝名义刻制印信，私相授予。孟达被杀之后，申仪自生疑虑。当时各郡郡守见司马懿克敌制胜，纷纷奉礼祝贺。司马懿听之任之，并让人向申仪暗示。申仪只好前来祝贺。司马懿乘机将他收捕，送往京师。司马懿又将孟达余众七千余家迁往幽州。不久蜀将姚静、郑他等率其部属七千余人来降。
当时边郡新附，户口不实。朝廷想加以核实，请司马懿进京，征询他的意见。司马懿认为：“贼以密网束下，故下弃之。宜弘以大纲，则自然安乐”。
魏明帝又问他吴蜀都该讨伐，应该先从何处着手？司马懿回答说：“吴以中国不习水战，故敢散居东关。凡攻敌，必扼其喉而其心。夏口、东关，贼之心喉。
若为陆军以向皖城，引权东下，为水战军向夏口，乘其虚而击之，此神兵从天而坠，破之必矣。”魏明帝同意他的看法，命他回宛城备战。八月，大司马曹休不依计划，迳下皖城深入敌境接应诈降的吴将周鲂，在石亭被陆逊伏击，大败，曹休病死。
太和三年（公元二二九年），蜀丞相诸葛亮第三次出兵攻魏，并占据武都、阴平二郡。
太和四年（公元二三零年），魏明帝决定兴师伐蜀。升司马懿任大将军、加大都督、假黄钺，与大司马曹真一起伐蜀。
八月，魏明帝命曹真率主力由长安入子午谷，左将军张出斜谷，司马懿自荆州溯汉水出西城，将兵分三路会攻汉中。司马懿从西城开拓道路，水陆并进，沿着沔水逆流而上，直达朐忍，攻克新丰县，驻军丹口，后遇雨班师。
太和五年（公元二三一年）二月，蜀汉丞相诸葛亮率军第四出进攻魏，包围祁山贾嗣、魏平部，并以木牛流马运输粮草。魏明帝对司马懿说：“西方有事，非君莫可付者”，派他西驻长安，都督左将军张、雍州刺史郭淮等防御蜀军。
司马懿留部将费曜、戴陵率四千人守，自率主力西救祁山。张劝司马懿分兵驻扎雍、两地，以作大军后镇，司马懿不同意，他说：“料前军独能当之者，将军言是也。若不能当，而分为前后，此楚之三军所以为黥布禽也。”于是挺进喻麋，对战诸葛亮。
蜀军退军后，军师杜袭、督军薛悌都预计诸葛亮第二年麦熟时还会入侵，建议趁冬天调运粮草，解决陇右粮少问题。司马懿认为：“诸葛亮两次出祁山，一次攻陈仓，都受挫而返。
即使以后他还会出兵，将不再攻城，而是寻求野战，地点必在陇东，而不会在西边。诸葛亮常以粮少为恨，回去后必然广积粮草，我估计不经过三年，他是不会出兵的。”
青龙二年（公元二三四年）二月，诸葛亮率军十万出斜谷攻魏。四月，诸葛亮至县，进驻渭水之南。司马懿率军渡渭水，背水筑垒阻击。
诸将想在渭北与诸葛亮隔水相持，司马懿说：“百姓积聚的粮秣财物都在渭南，这是必争之地。”遂渡渭背水扎营。司马懿分析形势后，对诸将说：“百姓积聚的粮秣财物都在渭南，这是必争之地。”
当时，司马懿屯兵渭南。郭淮估计诸葛亮一定会争夺北原，主张先占领，他说：“如果诸葛亮跨过渭水登上北原，就可以连兵北山，断绝陇道，惊吓臣民和胡人，此乃国家安危之大患。”
很多人不以为然，但司马懿很认同，让郭淮屯兵北原。战壕还没修好，蜀军压境，魏军奋力回击。不久，诸葛亮率大军西行，诸将都认为诸葛亮想攻西围。郭淮则认为，诸葛亮虚张声势是要让魏军大举回应，而他的目标是阳遂。夜里，蜀军果然进攻阳遂，因城中早有防备，诸葛亮没能成功。
东汉末年军阀混战时，公孙度据有辽东。这个割据势力对曹魏一直时叛时降，保持着半独立的地位。公孙渊继为辽东太守后，对魏更加不逊。
魏明帝震怒，派荆州刺史丘俭出任幽州刺史，时辽水大涨，丘俭不利而还。丘俭讨伐受阻，使公孙渊更加得意。景初元年（公元二三七年），原魏辽东太守公孙渊背叛魏国，自立为燕王，置列百官，定都襄平。渊遣使南通孙权，封拜边民，诱呼鲜卑，侵扰北方。
原本朝廷让司马懿便道往镇关中。但当到达白屋时，有诏书召他火速回京，三日之间，诏书五至。魏明帝手书说：“间侧息望到，到便直排阁入，视吾面”。据说，司马懿在襄平时，曾梦见魏明帝枕在他膝上，说：“视吾面。”他俯视，见魏明帝面有异色。
如今一见诏书此语，大惊，乘追锋车昼夜兼行，从白屋到京城，四百多里，一夜而至。至则径人嘉福殿内御床旁边，满眼流泪，指问疾病。魏明帝拉着他的手，目视太子齐王，说：“以后事相托。死乃复可忍，吾忍死待君，得相见，无所复恨矣。”
正始二年（公元二四一年）四月，吴帝孙权分兵四路攻魏：卫将军全琮率军数万出淮南，威北将军诸葛恪攻六安，前将军朱然攻樊城，大将军诸葛瑾攻祖中。